Eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal en el tratamiento médico de mama metastásico con progresión de dos o más lineas de tratamiento / Efficacy and safety of liposomal doxorubicin in the medical treatment of metastatic breast with progression of two or more lines of treatment

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS inciso e: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre doxorrubicina liposomal en el tratamiento de cáncer de mama metastásico con progresión de dos o más líneas de tratamiento. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En pacientes con cáncer de mama metastásico que progresaron a 2 o más líneas de tratamiento ¿Cuál es la eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal como monoterapia? b) La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: El cáncer de mama se constituye por el crecimiento y proliferación celular anormal que se origina en el tejido mamario, a nivel de los conductos o lobulillos, denominándose carcinoma ductal y Iobulillar respectivamente. El cáncer de mama afecta a una de cada 10 mujeres, con una edad promedio al diagnóstico de 62 años. En 2014, en Perú el cáncer de mama constituyó la segunda causa de muerte asociada a cáncer en mujeres. Se registra una tasa de mortalidad de 10.7 por 100 000 mujeres, representando el 18.3% de todas las neoplasias malignas en mujeres según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana. Aunque sólo un 10% de las pacientes se presentan inicialmente con enfermedad metastásica (etapa IV), entre 30 y 80% de los pacientes con enfermedad loco-regional inicial (etapas I-III) recaerán a los 10 años del diagnóstico. La sobrevida global de pacientes con cáncer de mama es de 90% a 5 años; sin embargo, en el subgrupo con cáncer de mama metastásico, la sobrevida a 5 años es de sólo 20%, con una mediana. de 2 a 4 años. En el Perú, el INEN4 registra más de 1400 casos nuevos de cáncer mama anualmente, siendo los registros en el Perú casos nuevos de 7000 al año, por lo que representa una gran carga de pacientes al año que ingresan a la institución. En las últimas décadas, en el manejo de cáncer de mama metastásico se introdujeron nuevos agentes quimioterapéuticos; la innovación ha provocado una modesta mejoría en las tasas de supervivencia, y aunque el cáncer de mama metastásico es incurable, los objetivos del tratamiento son el alivio de los síntomas, extender la supervivencia y mejorar la calidad de vida. El conocimiento de los subtipos de cáncer (tipo luminal, tipo HER2+, o triple negativo) ha permitido un tratamiento más dirigido5 . En estados avanzados del cáncer de mama se ofrece como tratamiento la terapia hormonal, quimioterapia, medicamentos de terapia dirigida, (trastuzumab, pertuzumab), inmunoterapia, entre otros. La doxorrubicina convencional es un agente antineoplásico de antraciclina utiliza para cáncer de mama y cáncer de ovario. La doxorrubicina y otras antraciclinas inducen citotoxicidad a través de varios mecanismos, principalmente con intercalación entre los pares de bases de ADN6 . Esto interfiere con la cadena de elongación mediante la inhibición del ADN polimerasa y puede inhibir la síntesis de proteínas debido a los efectos en la ARN polimerasa. Adicionalmente a ello, producen cardiotoxicidad irreversible, de manera dependiente de la dosis y a través de la generación de radicales libres, el daño de ADN y la muerte celular de los miocardiocitos y las células progenitoras cardiacas. Doxorrubicina liposomal se presenta como una opción menos cardiotóxica e igual de efectiva que la doxorrubicina convencional. El presente informe analizará la eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal como tratamiento de cáncer de mama metastásico con progresión de dos o más líneas de tratamiento. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de la evidencia encontrada es baja. La evidencia analizada ha consistido en revisión sistemática con meta análisis, los cuales encabezan la pirámide de calidad de evidencia, así como estudios observacionales, GPC y ETS de agencias reconocidas. La revisión sistemática encontró que el uso de cladribina en LCV tiene buena respuesta completa y parcial en los pacientes, sin embargo, se debe valorar también los eventos adversos. Esta revisión tuvo sesgo de selección, alta heterogenidad, sesgo de publicación por lo que obtuvo muy bajo nivel de evidencia. Los estudios observacionales encontrados tuvieron muy bajo nivel de evidencia, pues se realizaron evaluación del mundo real en un solo sitio por lo que el tamaño de muestra de los estudios es pequeño, además de alta heterogeneidad en dosis y características de los pacientes. Una evaluación económica en la región no se tiene, sin embargo, en Reino Unido se realizó una, en la cual, las estimaciones de costo de los análogos de purina son muy parecidos, y ambos logran tener similar AVAC en la población tratada. En el marco temporal y de probabilidades incluyen recaídas y progresión, sin embargo, se basan en evidencia local de Reino Unido. La magnitud del beneficio al momento es incierta, debido a una falta de comparador. Se tiene una ligera experiencia en el INEN, donde los tres pacientes con LCV que recibieron cladribina han logrado una respuesta parcial al momento. Se tiene aceptación por parte de los médicos tratantes para continuar el uso de cladribina en LCV. Se cuenta con el personal profesional en salud capacitado, y con los insumos para administrarla. Luego de la discusión, el panel concluye que doxorrubicina liposomal es una opción como tratamiento de CMM y se puede usar en dos escenarios: en pacientes que progresaron a dos o más líneas sin exposición previa, y en pacientes con progresión a dos o más líneas mayores a 12 meses de exposición a antraciclinas. CONCLUSIONES: El cáncer de mama metastásico tiene bajo nivel de sobrevida, y es una enfermedad heterogénea en el tratamiento. Doxorubicina aparece como un tratamiento convencional muy usado, pero con alta cardiotoxicidad que puede limitar el tratamiento. Doxorubicina liposomal se muestra como una alternativa para reducir la cardiotoxicidad. Se hizo una búsqueda de evidencia para evaluar el uso de doxorrubicina liposomal posterior a dos líneas de tratamiento en cáncer de mama metastásico. Doxorubicina liposomal fue evaluada en estudios de pacientes que habían recibido antraciclinas previamente y habían progresado, encontrando que la SLP y SG fue similar al uso de doxorubicina convencional, sin embargo, menos eventos cardiotóxicos. En un estudio, de 274 pacientes, el beneficio clínico de doxorubicina liposomal fue del 37,2 % (IC del 95 %, 32,4-42,0). El beneficio clínico se vio mayor en ILA>12 meses (40,7% frente a 29,2 % P = 0,078). Se encontró un resumen de un estudio económico, comparando doxorrubicina liposomal con la convencional encontrando que, doxorrubicina liposomal puede llevar a un ahorro de costos, en un marco temporal de 6 años. Finalmente, luego del análisis y discusión por parte del panel, se decidió por mayoría la aprobación de la tecnología sanitaria doxorubicina liposomal en los siguientes escenarios: en pacientes que progresaron a dos o más líneas sin exposición previa, y en pacientes con progresión a dos o más líneas mayores a 12 meses de exposición a antraciclinas.

Eficacia y seguridad de mifamurtida en pacientes com diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia mapi (metotrexate, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida) / Efficacy and safety of mifamurtide in patients with diagnosis of non-metastatic osteoblastic osteosarcoma without previous systemic treatment, in the context of neoadjuvant chemotherapy with mapi (methotrexate, doxorubicin, cisplatin and ifosfamide)

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de tecnología sobre la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia com quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). El osteosarcoma (OS) es un tumor maligno primario del esqueleto y la neoplasia primaria más común del hueso en niños y adultos jóvenes. Representa aproximadamente el 20% de todos los tumores óseos primarios malignos y el 0.2% de todos los tumores malignos. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, con un primer pico en la adolescencia y otro después de los 65 años. La adición de quimioterapia agresiva adyuvante o neoadyuvante a la cirugía há mejorado considerablemente el pronóstico de los pacientes con enfermedad localizada, incrementando la tasa de curación de pacientes con OS en las extremidades y sin enfermedad metastásica evidente de 10-15% a 50-70%. OBJETIVO: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la tecnología sanitaria de la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes com osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: La mifamurtida (Mepact, Takeda) es un compuesto químico biológicamente activo con actividad inmunomoduladora, clasificándose como un adyuvante biológico y perteneciente al grupo farmacoterapéutico de los inmunoestimulantes (36,37) . El compuesto es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el estimulante inmunológico natural más pequeño de las paredes celulares de micobacterias (37) . Al igual que la MDP, la mifamurtida es reconocida por el receptor de reconocimiento de patrones NOD2, localizado en varios tipos de glóbulos blancos, principalmente monocitos y macrófagos. De tal manera, mifamurtida simula una infección bacteriana, resultando en una activación de los macrófagos y un incremento en la producción de TNF-alfa, interleuquina 1, 6, 8 y 12, y moléculas de adhesión (e.g., ICAM-1 y LFA-1). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). La búsqueda se realizó utilizando las bases de datos: National Library of Medicine (PubMed, 09/2017), Web of Science (WoS, 09/2017), y Centre for Reviews and Dissemination (CRD, 09/2017). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The Cochrane Library (09/2017), The National Institute of Health and Care Excellence (NICE, 08/2017) del Reino Unido, The National Guidelines of Clearinghouse (NGC, 08/2017) de los Estados Unidos, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, 08/2017) de Escocia, Australian Clinical Practice Guidelines (08/2017), The Royal Children's Hospital Melbourne Practice Guidelines de Australia (08/2017), CMA Infobase de la Canadian Medical Association (08/2017), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines and Recommendations (08/2017) de los Estados Unidos, Guidelines International Network (GIN, 08/2017), New Zealand Guidelines Group (NZGG, 08/2017) de Nueva Zelanda, Guía Salud de España (08/2017, 08/2017), y el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC) de México. Esta búsqueda se completo revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 09/2017) de los Estados Unidos, y The European Society for Medical Oncology (ESMO, 08/2017). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta setiembre de 2017 relacionada al uso de mifamurtida en el tratamiento de pacientes con osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). Según las guías consultadas para pacientes con OS no metastásico resecable, referentes al uso de mifamurtida como parte del régimen quimioterapéutico MAPI neoadyuvante (pre-operatorio), no existen recomendaciones generales, unicamente algunas hacen mención al uso de mifamurtida en un contexto de adyuvancia (post-operatorio). El único ensayo clínico que evalúa el uso de mifamurtida dentro del régimen quimioterapéutico MAPI, lo hace en un contexto adyuvante, el cual reporta que no hubo una mejora estadísticamente significativa en relación a la sobreviva libre de eventos (HR 0.78, IC 95%: 0.54 ­ 1.2; p=0.22). Por otro lado, si bien se observó una aparente mejora en relación a la sobrevida global (HR 0.71; IC 95%, 0.52 ­ 0.96, valor p no reportado), es de notar que el límite superior del intervalo de confianza es marginal con respecto al valor nulo de no significancia estadística y que el valor p no ha sido reportado. Asimismo, estos resultados son invalidados por i) interacción observada entre mifamurtida y quimioterapia, afectando el análisis marginal del ensayo, ii) falta de poder estadístico para comparar individualmente los cuatro regímenes quimioterapéuticos evaluados, y iii) aparente falta de poder estadístico para evaluar el efecto de mifamurtida a los regímenes quimioterapéuticos sobre la sobrevida global. Actualmente, no se ha identificado ningún estudio publicado o en proceso dirigido a evaluar los efectos de la mifamurtida neoadyuvante en población con diagnóstico de OS no metastásico. Por lo tanto, no existe evidencia respecto a la eficacia y seguridad de mifamurtida en un contexto pre-operatorio. Se requiere de un ensayo clínico que evalúe la administración de mifamurtida, prévio a la resección del tumor, en la población de interés del presente dictamen. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de mifamurtida para el manejo de los pacientes com diagnóstico de osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamento sistémico en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI.

Seguridad cardiovascular de enzalutamida comparado a acetato de abiraterona en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares / Cardiovascular safety of enzalutamide compared to abiraterone acetate in adult patients with metastatic prostate cancer, castration-resistant, progressive to docetaxel-based chemotherapy and cardiovascular comorbidities

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en hombres y la cuarta causa de muerte por neoplasia en hombres a nivel mundial. En el Perú, el cáncer de próstata es la quinta causa de muerte entre todas las enfermedades en hombres y la segunda causa de muerte por cáncer en hombres (Institute for Health Metrics and Evaluation 2017) . El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) es una forma avanzada de cáncer de próstata que se caracteriza por la progresión de la enfermedad después de la castración quirúrgica u hormonal (American Cancer Society 2017) . Se estima que alrededor del 10 al 20 % de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata desarrollan enfermedad resistente a la castración, de los cuales el 84 % presenta enfermedad metastásica al momento del diagnóstico (Kirby, Hirst, and Crawford 2011) . A pesar de que una gran proporción de pacientes con CRPC metastásico (mCRPC) también presentan comorbilidades cardiovasculares, aproximadamente un 32 % (Gandaglia et al. 2015) , y que las comorbilidades cardiovasculares son la causa más común de muerte no relacionada con el cáncer de próstata (Groome et al. 2011) , a menudo estos pacientes son excluidos de los ensayos clínicos que evalúan nuevos agentes anticancerosos sistémicos. En consecuencia, existe información muy limitada con respecto a la seguridad de estos fármacos en esta población en particular, lo cual limita la posibilidad de transferir los resultados de los ensayos dentro de la práctica clínica. OBJETIVO: Evaluar la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona (AA), en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al AA, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y con comorbilidades cardiovasculares. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estúdios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Basado en una búsqueda de literatura hasta noviembre del 2017, en la presente evaluación de tecnología sanitaria no se identificaron estudios que hayan comparado la seguridad cardiovascular de enzalutamida versus AA con mCRPC progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. La evidencia indirecta proveniente de los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) de fase III, AFFIRM (enzalutamida versus placebo) y COU-AA-301 (AA/prednisona vs placebo/prednisona), sugiere que no existen diferencias estadísticamente significativas con respecto a los perfiles de seguridad de enzalutamida y AA. Es importante precisar que ambos estudios, AFFIRM y COU-AA-301, excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, hecho que puede limitar la extrapolación de los resultados a esta población en particular. De ahí que las etiquetas de enzalutamida y AA aprobadas por la EMA contienen una advertencia de uso en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Ninguna guía de práctica clínica incluida en el presente dictamen formuló una recomendación específica sobre el tratamiento de elección en pacientes con CRPC progresivo a docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes; no obstante, en la población general de pacientes con mCRPC progresivo a docetaxel, ambas guías recomendaron fuertemente el uso de enzalutamida y AA. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias recomiendan el uso de enzalutamida en forma alternativa al AA para el tratamiento de pacientes con mCRPC en el contexto post-docetaxel, independientemente de la presencia de comorbilidades cardiovasculares, ya que, a juicio de las agencias evaluadoras, enzalutamida y AA presentan perfiles de seguridad similares. En una revisión sistemática de ECAs que buscó evaluar la incidencia y riesgo de eventos adversos cardiovasculares en pacientes tratados con nuevos agentes hormonales para el mCRPC, incluyendo el AA y la enzalutamida, se concluyó que, en general, tanto la enzalutamida como el AA aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con mCRPC.  La evidencia proveniente de estudios retrospectivos sugiere que el AA parece ser seguro y bien tolerado en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Dado que la evidencia científica disponible a la actualidad es clara al mostrar que la enzalutamida y el AA tienen perfiles de seguridad similares, sin diferencias demostradas en cuanto a eventos adversos cardiovasculares totales, se concluye que la enzalutamida no ofrece un beneficio neto mayor que el AA en el tratamento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, en vista de la disponibilidad del AA, no aprueba el uso de enzalutamida en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares.

Eficacia y seguridad de mifamurtida en pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia mapi (metotrexate, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida) / Efficacy and safety of mifamurtide in patients diagnosed with non-metastatic osteoblastic osteosarcoma without previous systemic treatment, in the context of adjuvant chemotherapy with mapi (methotrexate, doxorubicin, cisplatin and ifosfamide)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). El osteosarcoma (OS) osteoblástico es un tumor maligno primario del esqueleto y la neoplasia primaria más común del hueso en niños y adultos jóvenes. Representa aproximadamente el 20 % de todos los tumores óseos primarios malignos y el 0.2 % de todos los tumores malignos. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, con un primer pico en la adolescencia y otro después de los 65 años. La adición de quimioterapia a la cirugía ha mejorado considerablemente el pronóstico de los pacientes con enfermedad localizada, incrementando la tasa de curación de pacientes con OS en las extremidades y sin enfermedad metastásica evidente de 10-15 % a 50-70 %. En la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida (MAPI) como opción de régimen quimioterapéutico para OS. Sin embargo, se considera que la adición de mifamurtida al esquema MAPI podría ser de potencial beneficio para los pacientes con osteosarcoma en el contexto de adyuvancia. Así, el presente dictamen preliminar tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida en combinación con MAPI en pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico que no han recibido tratamiento previo, en el contexto de adyuvancia.TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Mifamurtida (Mepact, Takeda) es un compuesto químico biológicamente activo con actividad inmunomoduladora, clasificándose como un adyuvante biológico y perteneciente al grupo farmacoterapéutico de los inmunoestimulantes . El compuesto es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el estimulante inmunológico natural más pequeño de las paredes celulares de las micobacterias (37) . Al igual que la MDP, la mifamurtida es reconocida por el receptor de reconocimiento de patrones NOD2, localizado en varios tipos de glóbulos blancos, principalmente monocitos y macrófagos. De tal manera, mifamurtida simula una infección bacteriana, resultando en una activación de los macrófagos y un incremento en la producción de TNF-alfa, interleuquina 1, 6, 8 y 12, y moléculas de adhesión (e.g., ICAM-1 y LFA-1). Se desconoce el mecanismo de acción antitumoral exacto de la mifamurtida, pero estudios in vitro reportan que ésta induce a los glóbulos blancos a liberar sustancias químicas que matan a las células cancerosas, mas no a las células normales. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). La búsqueda se realizó utilizando las bases de datos: National Library of Medicine (PubMed, 09/2017), Web of Science (WoS, 09/2017), y Centre for Reviews and Dissemination (CRD, 09/2017). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The Cochrane Library (09/2017), The National Institute of Health and Care Excellence (NICE, 08/2017) del Reino Unido, The National Guidelines of Clearinghouse (NGC, 08/2017) de los Estados Unidos, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, 08/2017) de Escocia, Australian Clinical Practice Guidelines (08/2017), The Royal Childrens Hospital Melbourne Practice Guidelines de Australia (08/2017), CMA Infobase de la Canadian Medical Association (08/2017), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines and Recommendations (08/2017) de los Estados Unidos, Guidelines International Network (GIN, 08/2017), New Zealand Guidelines Group (NZGG, 08/2017) de Nueva Zelanda, Guía Salud de España (08/2017, 08/2017), y el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC) de México. Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 09/2017) de los Estados Unidos, y The European Society for Medical Oncology (ESMO, 08/2017). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Según las cuatro guías de práctica clínica (GPC) incluidas en el presente dictamen en relación al tratamiento de pacientes con OS no metastásico resecable, tres hacen mención al uso de mifamurtida en un contexto de adyuvancia (post-operatorio) y una no se pronuncia al respecto dado que el compuesto no tiene licencia en el país de publicación de la guía (i.e., no tiene aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés)). Si bien tres GPC hacen mención al uso de mifamurtida, éstas brindan indicaciones discordantes a pesar de basarse en el único ensayo clínico existente (INT-0133) y el mismo artículo que reporta sus hallazgos (Meyers et al., 2008): i) Sociedad Europea de Oncología Médica (SEOM) recomienda su uso como parte de la quimioterapia adyuvante acorde al protocolo del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0133); ii) Grupo de Trabajo de Sarcoma de la Red de Cáncer de Singapur (SCAN, por sus siglas en inglés) reporta que el efecto de la adición de la mifamurtida a la quimioterapia multiagente estándar aún es poco claro; y iii) Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) reporta que no existe un consenso en la Comunidad de Sarcomas sobre el uso de mifamurtida dada las debilidades del único ensayo clínico existente. En relación a las dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) evaluadas, el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) recomienda el uso de mifamurtida para el tratamiento quimioterapéutico adyuvante de pacientes con OS no metastásico resecable basándose en resultados del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0113) y en la opinión de expertos, y luego de realizarse un descuento en el precio del medicamento. Por otro lado, la ETS de NCCN brinda únicamente un resumen de la evidencia existente respecto al uso de mifamurtida con quimioterapia adyuvante para pacientes con OS no metastásico resecable, mas no emite recomendación alguna sobre su uso. El único ensayo clínico que evalúa el uso de mifamurtida dentro del régimen quimioterapéutico MAPI en un contexto adyuvante, reporta que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre mifamurtida más MAPI en relación a MAP (metotrexato, cisplatino y doxorrubicina) solo con respecto a la sobrevida libre de eventos (HR 0.78, IC 95 %: 0.54 ­ 1.2; p=0.22), es de notar que las comparaciones se hicieron en relación al régimen estándar MAP y no MAPI, con lo cual no se podría determinar el efecto neto de la adición de mifamurtida a MAPI, sino de mifamurtida e ifosfamida a MAP. En relación a la sobrevida global (SG) no se presenta el valor p y se observa que el límite superior del intervalo de confianza es marginal al valor nulo de significancia (HR 0.71; IC 95 %, 0.52 ­ 0.96). Adicionalmente se observa i) interacción entre mifamurtida y quimioterapia, afectando el análisis marginal del ensayo, ii) falta de poder estadístico para comparar individualmente los cuatro regímenes quimioterapéuticos evaluados, y iii) la aparente falta de poder estadístico para evaluar el efecto de la adición de mifamurtida a los regímenes quimioterapéuticos en relación a la sobrevida global. Así, el único ensayo clínico que evalúa el efecto de la mifamurtida en pacientes con OS tienen serias limitaciones, las cuales no permiten estimar si existe un real beneficio de la adición de mifamurtida al régimen quimioterapéutico adyuvante. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de mifamurtida para el manejo de los pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI.

Eficacia y seguridad del uso de trabectedina para el tratamiento de cáncer de ovario / Efficacy and safety of the use of trabectedin for the treatment of ovarian cancerEfficacy and safety of trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, (cáncer, 2002-2006) en Uruguay, el número de casos de Cáncer de Ovario es de 1023, siendo la tasa de incidencia ajustada de 8.29 por 100.000 individuos y la cruda 12.21 por 100.000 individuos y la tasa de mortalidad de 4.96 por 100.000 individuos. El cáncer de ovárico es el quinto cáncer más común entre las mujeres, la mayoría de las muertes por este tipo de cáncer se presenta en mujeres de 55 años en adelante. El cáncer de ovario raras veces se diagnostica en sus estados iniciales y por lo general se encuentra en etapa avanzada al momento de hacerse el diagnóstico. La cirugía se utiliza para tratar todas las fases o estadios del cáncer ovárico. La quimioterapia se utiliza después de la cirugía para tratar cualquier enfermedad remanente y también se puede emplear si el cáncer reaparece. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Trabectedin en cáncer de ovario recidivante sensible al platino, en combinación con Doxorrubicina liposomal pegilada (PLD), para considerar su inclusión en el Formulario Terapéutico Nacional. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Trabectedin en la recaída del cáncer de ovario. También se revisaron estudios de evaluación realizados por agencias de evaluación de tecnologías internacionales. Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: El resultado principal fue la progresión libre de enfermedad (PFS), los secundarios incluyeron la tasa de respuesta general (ORR), sobrevida global (OS) y calidad de vida (QOL). Se encontró un único ensayo clínico de fase III (ET743-OVA-301), multicéntrico, aleatorizado y abierto, que incluyó mujeres con cáncer de ovario recurrente, en el cual compara Trabectedina / PLD vs PLD. Este ensayo indica que el tratamiento combinado con Trabectedina aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión en 1,7 meses comparado con DLP en monoterapia. La tasa de respuesta general con Trabectedina / PLD vs PLD fue significativamente mayor para pacientes sensibles al platino. No se observaron mejoras estadísticamente significativas en la sobrevida global general. Por otro lado en lo que respecta a la calidad de vida, ocurrió una mayor tasa de acontecimientos adversos graves hematológicos y cardíacos que en el tratamiento con DLP como monoterapia. DISCUSIÓN: Según las recomendaciones de la Cátedra de Oncología Médica, (OncologíaMédica, 2009) las opciones terapéuticas del cáncer de ovario recurrente son varias, no hay un tratamiento estándar. El fármaco evaluado si bien mejora algunos parámetros (FSP y respuesta) no aumenta la sobrevida global e incrementa la frecuencia de efectos adversos. CONCLUSIÓN: En esta revisión, no se ha encontrado suficiente evidencia científica que permita recomendar la inclusión del Trabecetedin al Formulario Terapéutico de Medicamentos. Se deberá estar atento a nuevas investigaciones en marcha y por publicarse que puedan arrojar mayor evidencia en relación a esta terapéutica.(AU)

INTRODUCTION: According to cancer figures for the period 2002 to 2006, the total number of cases of ovarian cancer in Uruguay reached 1023, with an adjusted incidence rate of 8.29 per 100.000 (unadjusted 12.21 per 100.000) and a mortality rate of 4.96 per 100.000 individuals. Ovarian cancer is the fifth most common cancer among women, mostly in 55 years old women and over. It is rarely diagnosed in its initial stage and, generally it is fairly advanced at the time of diagnosis. Surgery is used in all stages of treatment of ovarian cancer. Chemotherapy is used after surgery to treat any remaining disease, and also in case of cancer relapse. OBJECTIVE: The purpose of the present report is to assess the efficacy and safety of Trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer, in combination with pegylated doxorubicin (PLD), to consider its inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A comprehensive literature review was performed, accessing Cochrane Collaboration Reviews, Pumed and Lilacs, and information from Health Technology Assessment agencies, searching for systematic reviews and randomized clinical trials, comparing treatment with and without Trabectedin in relapsed ovarian cancer. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: The main outcome assessed was progression-free survival (PFS). Secondary outcomes included Overall Response rate (ORR), overall survival (OS) and quality of life (QoL). There was only one phase III multicenter, open label, randomized clinical trial (ET743-OVA-301) including women with ovarian cancer relapse, comparing Trabectedin/PLD versus PLD. This study showed that the combined treatment with Trabectedin/PLD significantly increase progression-free survival (difference 1.7 months) compared to PLD alone. In addition, overall response rate to Trabectedin/PLD versus PLD was significantly higher in platinum-sensitive patients. There were no statistically significant changes in overall survival. Regarding quality of life, there was a higher rate of serious hematological and cardiac side effects in with Trabectedin/PLD treatment group compared to PLD monotherapy. DISCUSSION. According to recommendations from the Department of Medical Oncology in 2009 (Medical School, University of the Republic, Uruguay), there are several therapeutic options for relapsed ovarian cancer but there is no standard treatment. Although the pharmaceutical drug under study improves some parameters (FSP and response rate) it does not increase overall survival and it increases the frequency of side effects. CONCLUSIONS: In the present assessment, there is not enough evidence to recommend the inclusion of Trabectedin in the Uruguayan National Formulary. New undergoing research may add more information on this therapeutic option, once it is finished.(AU)